Durante la pandemia de 2020, aumentó significativamente la conciencia sobre la evaluación de nuevos agentes preventivos y terapéuticos para la infección por COVID-19. Al escuchar noticias sobre un nuevo producto, el público se pregunta sobre la naturaleza de la evidencia científica. Las preguntas comunes podrían ser: «¿Es esto solo un informe anecdótico de unos pocos pacientes?», «¿Es este un ensayo controlado a gran escala?», y «¿Dónde se realizó este estudio?». Todas estas preguntas se reducen a un problema central: «¿Es este un estudio adecuado y bien controlado?». Para los científicos, especialmente los científicos clínicos, tenemos varios criterios para evaluar la calidad de un estudio clínico y la evidencia clínica. Entre ellos, el concepto de «adecuado» juega un papel fundamental, asegurando que el estudio esté diseñado y realizado rigurosamente para proporcionar conclusiones valiosas y confiables.
Desde una perspectiva histórica, podemos remontarnos a los «Postulados de Koch», que Robert Koch estableció en el siglo XIX para determinar la etiología microbiológica de las infecciones y enfermedades. Estos postulados incluyen: (1) El microorganismo debe encontrarse en individuos enfermos, pero no en individuos sanos; (2) El microorganismo debe cultivarse a partir del individuo enfermo; (3) La inoculación del microorganismo cultivado en un individuo sano debe reproducir la enfermedad; y finalmente (4) El microorganismo debe reaislarse del individuo enfermo inoculado y coincidir con el microorganismo original [1]. Estos postulados pueden extenderse para aplicarse a la consideración de nuevas terapias.
Por ejemplo, en la enfermedad de la superficie ocular, se podría postular que una citoquina específica está elevada, y un tratamiento que reduzca esa citoquina podría ser eficaz. Esto requiere pasos similares a los postulados de Koch. Primero, se podría demostrar que los pacientes con la enfermedad tienen niveles elevados de citoquinas en el tejido ocular, mientras que las personas sanas no. Luego, se podría querer demostrar que el tratamiento con el nuevo agente reduce la citoquina tanto en animales normales como en modelos de enfermedad de ojo seco. Se querría demostrar que el tratamiento en humanos (pacientes y/o sujetos) con el nuevo agente reduce los niveles de citoquinas. Y finalmente, se querría demostrar que el tratamiento en pacientes con este tratamiento reduce los signos y síntomas de la enfermedad.
Hoy en día, cuando los científicos piensan en la evaluación científica, muchos piensan en el Sistema Cochrane. Según su sitio web, una Revisión Cochrane es «…una revisión sistemática de la investigación en atención médica y políticas de salud publicada en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Las Revisiones Cochrane se basan en los resultados de estudios que cumplen ciertos criterios de calidad, ya que los estudios más confiables producirán la mejor evidencia para tomar decisiones sobre atención médica. Los autores de las Revisiones Cochrane aplican métodos para reducir el impacto del sesgo en las diferentes partes del proceso de revisión…» (www.cochranelibrary.com).
El enfoque Cochrane está relacionado con los «niveles de evidencia», descritos originalmente en un informe del Grupo de Trabajo Canadiense sobre Exámenes Periódicos de Salud en 1979 [2]. Como se muestra en la Tabla 1, esta es una escala relativamente simple de 4 niveles. Va desde la opinión de expertos (nivel bajo) hasta los ensayos clínicos aleatorios (ECA). Los niveles de evidencia fueron descritos y ampliados posteriormente por David Sackett en un artículo sobre los niveles de evidencia para agentes antitrombóticos en 1989 (Tabla 2) [3]. Esta es una escala de 5 niveles, desde informes de casos (nivel bajo) hasta ECA grandes (múltiples). Estas escalas han sido ampliadas por muchas organizaciones, con una escala de 10 niveles desarrollada por el Centro para la Medicina Basada en la Evidencia (CEBM) para el tratamiento (http://www.cebm.net, Tabla 3).4.
Tabla 1.
Niveles de evidencia del Grupo de Trabajo Canadiense sobre Exámenes Periódicos de Salud*.
| Nivel | Tipo de evidencia |
|---|---|
| I | Al menos 1 ECA con aleatorización adecuada |
| II.1 | Estudios de cohortes o de casos y controles bien diseñados |
| II.2 | Comparaciones de series temporales o resultados dramáticos de estudios no controlados |
| III | Opinión de expertos |
ECA = Ensayo clínico aleatorio.
Adaptado del Grupo de Trabajo Canadiense sobre Exámenes Periódicos de Salud [2].
Los niveles de evidencia están estrechamente relacionados con nuestros conceptos actuales de «Medicina Basada en la Evidencia (MBE)». Sackett en 1997 escribió que la MBE «…tiene sus raíces filosóficas a mediados del siglo XIX en París y antes, es el uso consciente, explícito y juicioso de la mejor evidencia actual para tomar decisiones sobre el cuidado de pacientes individuales. La práctica de la medicina basada en la evidencia significa integrar la experiencia clínica individual con la mejor evidencia clínica externa disponible de la investigación sistemática».
En una revisión de 2008, Masic et al escribieron «…“La medicina basada en la evidencia es el uso consciente, explícito, juicioso y razonable de la mejor evidencia moderna en la toma de decisiones sobre el cuidado de pacientes individuales. La MBE integra la experiencia clínica y los valores del paciente con la mejor información de investigación disponible. Es un movimiento destinado a aumentar el uso de la investigación clínica de alta calidad en la toma de decisiones clínicas. La MBE requiere nuevas habilidades de los médicos, incluida la búsqueda eficiente de literatura y la aplicación de reglas formales de evidencia al evaluar la literatura clínica. La práctica de la medicina basada en la evidencia es un proceso de aprendizaje autodirigido, basado en problemas y de por vida en el que el cuidado del paciente de uno crea la necesidad de información clínicamente importante sobre el diagnóstico, el pronóstico, la terapia y otras cuestiones clínicas y de atención médica.” [5].
En el Subcomité de Diseño de Ensayos Clínicos y Regulatorios del informe TFOS DEWS II, consideramos los estándares para los estudios bien controlados [6]. Citamos la aprobación por el Congreso de los Estados Unidos de la Enmienda Kefauver-Harris a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos en 1962. Esa ley requería que la aprobación de un nuevo medicamento se basara en evidencia de efectividad basada en estudios clínicos adecuados y bien controlados realizados por expertos calificados. La definición de un estudio adecuado y bien controlado se definió posteriormente en 21 CFR 314.126. Estas características se proporcionan en la Tabla 4. El subcomité recomendó que los investigadores consideren estos atributos desde el principio al diseñar ensayos clínicos y al seleccionar sitios para realizar ensayos clínicos. Tenga en cuenta que el subcomité también entendió que no todos los estudios pueden cumplir con todos estos requisitos. En particular, los ensayos clínicos piloto o de fase inicial suelen ser pequeños y tienen una potencia bioestadística relativamente baja. Sin embargo, estos atributos se recomiendan para los estudios fundamentales de Fase 3.
Tabla 4.
Definición de un estudio adecuado y bien controlado.
| – (1) Una declaración clara de los objetivos de la investigación. |
|---|
| – (2) El uso de un diseño que permita una comparación válida con un grupo de control para proporcionar una evaluación cuantitativa del efecto del fármaco. (i) Placebo, (ii) Comparación de dosis, (iii) Sin tratamiento (iv) Activo (v) Control histórico. |
| – (3) Un método de selección de sujetos que proporcione una garantía adecuada de que tienen la enfermedad o condición en estudio. |
| – (4) Métodos de asignación de pacientes a grupos de tratamiento y control que minimicen el sesgo. |
| – (5) Medidas adecuadas tomadas para minimizar el sesgo por parte de los sujetos, observadores y analistas de datos. |
| – (6) Métodos bien definidos y confiables de evaluación de la respuesta de los sujetos. |
| – (7) Un análisis adecuado de los resultados del estudio para evaluar los efectos del fármaco. – (d) El fármaco de prueba está estandarizado en cuanto a identidad, potencia, calidad, pureza y forma de dosificación para dar significado a los resultados de la investigación. |
La realización de ensayos clínicos se proporciona en detalle en las «Buenas Prácticas Clínicas» (BPC). Las recomendaciones para la realización de ensayos según las BPC se proporcionan en detalle en la «Guía para las Buenas Prácticas Clínicas ICH E6, (https://database.ich.org/sites/default/files/E6_R2_Addendum.pdf) de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH). Los estudios extramuros financiados por los Institutos Nacionales de Salud no necesitan necesariamente citar la ICH E6, sin embargo, de hecho crean tales estándares con el Manual de Procedimientos de Investigación.
La Unión Europea (y la Agencia Europea de Medicamentos) no parecen utilizar los mismos términos que la FDA de EE. UU. Sin embargo, se refieren a la «fiabilidad y robustez» del ensayo clínico y sus datos, basándose en la supervisión adecuada del ensayo; la trazabilidad, el almacenamiento, la devolución y la eliminación de los medicamentos en investigación; el registro, almacenamiento y procesamiento adecuados de los datos de los ensayos clínicos; las normas de fabricación, importación y distribución de medicamentos en investigación y auxiliares a los centros de ensayos clínicos; el etiquetado adecuado de los medicamentos en investigación; la calidad de los medicamentos en investigación; la protección de datos y el consentimiento informado; el cumplimiento de las BPC; los enfoques estadísticos, el diseño y la metodología de los ensayos clínicos, incluido el tamaño de la muestra y la aleatorización, los grupos de comparación y los criterios de valoración (Reglamento 536/2014, https://ec.europa.eu/health/human-use/clinical-trials/regulation_en).China.China) también sigue la ICH E6.
En resumen, existen muchos estándares publicados y aceptados para la definición de un estudio adecuado y bien controlado. Estas definiciones nos llevan entonces a la práctica de la medicina basada en la evidencia. Esta «ciencia de la medicina» a menudo se contrasta con el «arte de la medicina», que a menudo se basa en la experiencia clínica anecdótica. Esto es particularmente cierto en la enfermedad de la superficie ocular, donde existe una amplia variabilidad en los signos y síntomas de los pacientes, y por lo tanto, la terapia debe ser personalizada. Sin embargo, son los estudios adecuados y bien controlados los que utilizan las agencias reguladoras para aprobar nuevas terapias para su comercialización, para que luego puedan estar disponibles para los pacientes.
Bibliografía
[1] Koch, R. (1884). «Die Aetiologie der Tuberculose». Mittheilungen aus dem Kaiserlichen Gesundheitsamte, 2, 1-88.
[2] Grupo de Trabajo Canadiense sobre Exámenes Periódicos de Salud. (1979). «The periodic health examination». Canadian Medical Association Journal, 121(9), 1193-1254.
[3] Sackett, D. L. (1989). «Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents». Chest, 95(2 Suppl), 2S-4S.
[4] Centro para la Medicina Basada en la Evidencia. (2014). «Levels of Evidence». http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/
[5] Masic, I., Miokovic, M., & Muhamedagic, L. (2008). «Evidence based medicine – new approaches and challenges». Acta Informatica Medica, 16(4), 219-225.
[6] Grupo de Trabajo DEWS II. (2017). «TFOS DEWS II – Subcommittee on Clinical Trial Design and Outcomes». The Ocular Surface, 15(3), 280-294.
