Trong sự kiện đại dịch năm 2020, nhận thức về việc đánh giá các tác nhân phòng ngừa và điều trị mới cho nhiễm COVID-19 đã tăng lên đáng kể. Khi nghe tin tức về một sản phẩm mới, công chúng đặt ra câu hỏi về bản chất của bằng chứng khoa học. Những câu hỏi thường gặp có thể là: “Đây chỉ là báo cáo giai thoại trên một vài bệnh nhân thôi sao?”, “Đây có phải là một thử nghiệm đối chứng quy mô lớn không?”, và “Nghiên cứu này được thực hiện ở đâu?”. Tất cả những câu hỏi này đều quy về một vấn đề cốt lõi: “Đây có phải là một nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt hay không?”. Đối với các nhà khoa học, đặc biệt là các nhà khoa học lâm sàng, chúng ta có một số tiêu chí để đánh giá chất lượng của một nghiên cứu lâm sàng và bằng chứng lâm sàng. Trong đó, khái niệm “đầy đủ” (adequate) đóng vai trò then chốt, đảm bảo rằng nghiên cứu được thiết kế và thực hiện một cách nghiêm ngặt để đưa ra những kết luận có giá trị và đáng tin cậy.
Xét về khía cạnh lịch sử, chúng ta có thể quay lại “Các định đề Koch”, được Robert Koch xây dựng vào thế kỷ 19 để xác định căn nguyên vi sinh vật học của nhiễm trùng và bệnh tật. Các định đề này bao gồm: (1) Vi sinh vật phải được tìm thấy ở các cá thể bệnh nhưng không có ở các cá thể khỏe mạnh; (2) Vi sinh vật phải được nuôi cấy từ cá thể bệnh; (3) Việc cấy vi sinh vật đã nuôi cấy vào một cá thể khỏe mạnh phải tái tạo lại bệnh; và cuối cùng (4) Vi sinh vật phải được phân lập lại từ cá thể bệnh đã được cấy và trùng khớp với vi sinh vật ban đầu [1]. Các định đề này có thể được mở rộng để áp dụng cho việc xem xét các liệu pháp điều trị mới.
Ví dụ, trong bệnh bề mặt nhãn cầu, bạn có thể cho rằng một cytokine cụ thể nào đó tăng cao, và một phương pháp điều trị làm giảm cytokine đó có thể hiệu quả. Điều này đòi hỏi các bước tương tự như định đề Koch. Đầu tiên, bạn có thể chứng minh rằng bệnh nhân mắc bệnh có nồng độ cytokine tăng cao trong mô mắt, trong khi người khỏe mạnh thì không. Sau đó, bạn có thể muốn chứng minh rằng việc điều trị bằng tác nhân mới của bạn làm giảm cytokine ở cả động vật bình thường và trong mô hình bệnh khô mắt. Bạn sẽ muốn chứng minh rằng việc điều trị ở người (bệnh nhân và/hoặc đối tượng) bằng tác nhân mới của bạn làm giảm nồng độ cytokine. Và cuối cùng, bạn sẽ muốn chứng minh rằng việc điều trị ở bệnh nhân bằng phương pháp điều trị này làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.
Ngày nay, khi các nhà khoa học nghĩ về đánh giá khoa học, nhiều người nghĩ đến Hệ thống Cochrane. Theo trang web của họ, Đánh giá Cochrane là “…một đánh giá có hệ thống về nghiên cứu trong chăm sóc sức khỏe và chính sách y tế được công bố trong Cơ sở dữ liệu Cochrane về Đánh giá có Hệ thống. Các Đánh giá Cochrane dựa trên kết quả của các nghiên cứu đáp ứng các tiêu chí chất lượng nhất định, vì các nghiên cứu đáng tin cậy nhất sẽ cung cấp bằng chứng tốt nhất để đưa ra quyết định về chăm sóc sức khỏe. Các tác giả của Đánh giá Cochrane áp dụng các phương pháp làm giảm tác động của sự thiên vị trong các phần khác nhau của quy trình đánh giá…” (www.cochranelibrary.com).
Phương pháp Cochrane gắn liền với “cấp độ bằng chứng”, ban đầu được mô tả trong một báo cáo của Lực lượng đặc nhiệm Canada về Kiểm tra sức khỏe định kỳ năm 1979 [2]. Như thể hiện trong Bảng 1, đây là một thang đo tương đối đơn giản gồm 4 cấp độ. Nó trải dài từ ý kiến chuyên gia (cấp độ thấp) đến thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT). Các cấp độ bằng chứng đã được mô tả và mở rộng thêm bởi David Sackett trong một bài báo về cấp độ bằng chứng cho các tác nhân chống huyết khối năm 1989 (Bảng 2) [3]. Đây là thang đo 5 cấp độ, từ báo cáo ca bệnh (cấp độ thấp) đến RCT quy mô lớn (số nhiều). Các thang đo này đã được mở rộng bởi nhiều tổ chức, với thang đo 10 cấp độ được phát triển bởi Trung tâm Y học Dựa trên Bằng chứng (CEBM) cho điều trị (http://www.cebm.net, Bảng 3).4.
Bảng 1.
Cấp độ bằng chứng của Lực lượng đặc nhiệm Canada về Kiểm tra sức khỏe định kỳ*.
| Cấp độ | Loại bằng chứng |
|---|---|
| I | Ít nhất 1 RCT với ngẫu nhiên hóa thích hợp |
| II.1 | Nghiên cứu когорт hoặc bệnh chứng được thiết kế tốt |
| II.2 | So sánh chuỗi thời gian hoặc kết quả ấn tượng từ các nghiên cứu không đối chứng |
| III | Ý kiến chuyên gia |
RCT = Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
Dựa theo Lực lượng đặc nhiệm Canada về Kiểm tra sức khỏe định kỳ [2].
Cấp độ bằng chứng có liên quan chặt chẽ đến các khái niệm hiện tại của chúng ta về “Y học Dựa trên Bằng chứng (EBM)”. Sackett năm 1997 đã viết EBM “…có nguồn gốc triết học từ giữa thế kỷ 19 ở Paris và trước đó nữa, là việc sử dụng một cách tận tâm, rõ ràng và sáng suốt các bằng chứng tốt nhất hiện có trong việc đưa ra quyết định về chăm sóc bệnh nhân cá nhân. Thực hành y học dựa trên bằng chứng có nghĩa là tích hợp chuyên môn lâm sàng cá nhân với bằng chứng lâm sàng bên ngoài tốt nhất hiện có từ nghiên cứu có hệ thống.”
Trong một bài đánh giá năm 2008, Masic và cộng sự đã viết “…“Y học dựa trên bằng chứng là việc sử dụng một cách tận tâm, rõ ràng, sáng suốt và hợp lý các bằng chứng hiện đại, tốt nhất trong việc đưa ra quyết định về chăm sóc bệnh nhân cá nhân. EBM tích hợp kinh nghiệm lâm sàng và giá trị của bệnh nhân với thông tin nghiên cứu tốt nhất hiện có. Đây là một phong trào nhằm tăng cường sử dụng nghiên cứu lâm sàng chất lượng cao trong việc ra quyết định lâm sàng. EBM đòi hỏi các kỹ năng mới của bác sĩ lâm sàng, bao gồm tìm kiếm tài liệu hiệu quả và áp dụng các quy tắc bằng chứng chính thức trong việc đánh giá tài liệu lâm sàng. Thực hành y học dựa trên bằng chứng là một quá trình học tập suốt đời, tự định hướng, dựa trên vấn đề, trong đó việc chăm sóc bệnh nhân của chính mình tạo ra nhu cầu về thông tin quan trọng về mặt lâm sàng về chẩn đoán, tiên lượng, điều trị và các vấn đề lâm sàng và chăm sóc sức khỏe khác.” [5].
Trong Tiểu ban Thiết kế Thử nghiệm Lâm sàng và Pháp lý của báo cáo TFOS DEWS II, chúng tôi đã xem xét các tiêu chuẩn cho các nghiên cứu đối chứng tốt [6]. Chúng tôi đã trích dẫn việc Quốc hội Hoa Kỳ thông qua Tu chính án Kefauver-Harris vào Đạo luật Thực phẩm, Dược phẩm và Mỹ phẩm Liên bang năm 1962. Luật đó yêu cầu việc phê duyệt một loại thuốc mới phải dựa trên bằng chứng về hiệu quả dựa trên các nghiên cứu lâm sàng đầy đủ và đối chứng tốt do các chuyên gia có trình độ thực hiện. Định nghĩa về một nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt sau đó đã được xác định trong 21 CFR 314.126. Các đặc điểm này được cung cấp trong Bảng 4. Tiểu ban khuyến nghị rằng các nhà nghiên cứu nên xem xét các thuộc tính này ngay từ đầu khi thiết kế thử nghiệm lâm sàng và khi chọn địa điểm để tiến hành thử nghiệm lâm sàng. Lưu ý rằng tiểu ban cũng hiểu rằng không phải tất cả các nghiên cứu đều có thể đáp ứng tất cả các yêu cầu này. Đặc biệt, các thử nghiệm lâm sàng thí điểm hoặc giai đoạn đầu thường có quy mô nhỏ và có năng lực thống kê sinh học tương đối thấp. Tuy nhiên, những đặc điểm này được khuyến nghị cho các nghiên cứu then chốt, Giai đoạn 3.
Bảng 4.
Định nghĩa về một nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt.
| – (1) Tuyên bố rõ ràng về các mục tiêu của cuộc điều tra. |
|---|
| – (2) Sử dụng thiết kế cho phép so sánh hợp lệ với nhóm đối chứng để cung cấp đánh giá định lượng về tác dụng của thuốc. (i) Giả dược, (ii) So sánh liều lượng, (iii) Không điều trị (iv) Chủ động (v) Đối chứng lịch sử. |
| – (3) Phương pháp chọn đối tượng cung cấp sự đảm bảo đầy đủ rằng họ mắc bệnh hoặc tình trạng đang nghiên cứu. |
| – (4) Phương pháp phân bổ bệnh nhân vào nhóm điều trị và nhóm đối chứng giảm thiểu sự thiên vị. |
| – (5) Các biện pháp đầy đủ được thực hiện để giảm thiểu sự thiên vị từ phía đối tượng, người quan sát và người phân tích dữ liệu. |
| – (6) Các phương pháp đánh giá phản ứng của đối tượng được xác định rõ ràng và đáng tin cậy. |
| – (7) Có phân tích kết quả nghiên cứu đầy đủ để đánh giá tác dụng của thuốc. – (d) Thuốc thử nghiệm được chuẩn hóa về danh tính, hàm lượng, chất lượng, độ tinh khiết và dạng bào chế để mang lại ý nghĩa cho kết quả điều tra. |
Việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng được cung cấp chi tiết trong “Thực hành tốt lâm sàng” (GCP). Các khuyến nghị về việc tiến hành thử nghiệm theo GCP được cung cấp chi tiết trong “Hướng dẫn về Thực hành tốt lâm sàng (E6, https://database.ich.org/sites/default/files/E6_R2_Addendum.pdf) của Hội nghị Quốc tế về Hài hòa hóa (ICH). Các nghiên cứu ngoại khóa do Viện Y tế Quốc gia tài trợ không nhất thiết phải trích dẫn ICH E6, tuy nhiên, chúng thực tế tạo ra các tiêu chuẩn như vậy với Sổ tay Quy trình Nghiên cứu.
Liên minh Châu Âu (và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu) dường như không sử dụng các thuật ngữ giống như FDA Hoa Kỳ. Tuy nhiên, họ đề cập đến “độ tin cậy và tính mạnh mẽ” của thử nghiệm lâm sàng và dữ liệu của nó, dựa trên việc giám sát đầy đủ thử nghiệm; khả năng truy xuất nguồn gốc, lưu trữ, trả lại và tiêu hủy các sản phẩm thuốc nghiên cứu; ghi chép, lưu trữ và xử lý đầy đủ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng; các quy tắc về sản xuất, nhập khẩu và phân phối các sản phẩm y tế nghiên cứu và phụ trợ đến các địa điểm thử nghiệm lâm sàng; ghi nhãn thích hợp các sản phẩm y tế nghiên cứu; chất lượng của các sản phẩm thuốc nghiên cứu; bảo vệ dữ liệu và sự đồng ý có hiểu biết; tuân thủ GCP; các phương pháp tiếp cận thống kê, thiết kế thử nghiệm lâm sàng và phương pháp luận, bao gồm quy mô mẫu và ngẫu nhiên hóa, nhóm so sánh và điểm cuối (Quy định 536/2014, https://ec.europa.eu/health/human-use/clinical-trials/regulation_en).Trung.Trung) Quốc cũng tuân theo ICH E6.
Tóm lại, có nhiều tiêu chuẩn được công bố và chấp nhận cho định nghĩa về một nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt. Các định nghĩa này sau đó dẫn chúng ta đến thực hành y học dựa trên bằng chứng. “Khoa học y học” này thường trái ngược với “nghệ thuật y học”, thường được thúc đẩy bởi kinh nghiệm lâm sàng giai thoại. Điều này đặc biệt đúng trong bệnh bề mặt nhãn cầu, trong đó có sự biến đổi rộng rãi về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhân, và do đó cần phải cá nhân hóa liệu pháp. Tuy nhiên, chính các nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt được các cơ quan quản lý sử dụng để phê duyệt các liệu pháp mới để đưa ra thị trường, để sau đó chúng có thể được cung cấp cho bệnh nhân.
