Defectieve DNA mismatch repair (dMMR) is een aandoening waarbij het mechanisme dat fouten in het DNA herstelt, niet goed functioneert. Het mismatch repair (MMR)-systeem detecteert en corrigeert normaal gesproken fouten die optreden tijdens DNA-replicatie. Wanneer dit systeem defect is (dMMR), kunnen kleine foutjes in het DNA, microsatellieten genaamd, zich ophopen en leiden tot microsatellietinstabiliteit (MSI).
Darmkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker en adjuvante behandeling met fluorouracil (FU) wordt vaak gebruikt voor patiënten met stadium III en sommige met stadium II darmkanker. Niet alle patiënten profiteren echter van deze adjuvante therapie. Eerdere studies hebben aangetoond dat patiënten met darmkanker met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) of dMMR een betere prognose hebben en geen baat hebben bij FU-gebaseerde adjuvante therapie in vergelijking met patiënten met microsatellietstabiele tumoren of met goed functionerend MMR (pMMR).
Een studie met 457 patiënten met stadium II en III darmkanker die willekeurig werden toegewezen aan FU-gebaseerde behandeling of geen behandeling na de operatie, toonde aan dat adjuvante therapie de ziektevrije overleving (DFS) significant verbeterde bij patiënten met pMMR-tumoren. Patiënten met dMMR-tumoren hadden echter geen verbetering in DFS met FU-behandeling vergeleken met degenen die alleen een operatie ondergingen. In een gepoolde dataset van 1.027 patiënten werden deze bevindingen bevestigd; bij patiënten met stadium II darmkanker met dMMR-tumoren was FU-behandeling geassocieerd met een verminderde algehele overleving.
dMMR kan worden vastgesteld door middel van MSI-testen of door immunohistochemie om verlies van eiwitexpressie van MMR-gerelateerde genen te detecteren, meestal MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. Darmkanker met dMMR heeft specifieke kenmerken, waaronder een voorkeur voor de proximale colon, slechte en/of mucineuze histologie, lymfocytaire infiltratie in en rond de tumor, en diploïde DNA-inhoud.
Stratificatie van patiënten op basis van MMR-status kan een meer gepersonaliseerde benadering van adjuvante therapie bij darmkanker mogelijk maken. Deze gegevens ondersteunen het testen van de MMR-status bij patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante FU-therapie en het meenemen van de MMR-status in de behandelbeslissing. Met name voor patiënten met stadium II darmkanker is dMMR een gunstige prognostische factor en suggereert het dat patiënten mogelijk geen adjuvante FU-behandeling nodig hebben. Voor patiënten met stadium III darmkanker zijn echter meer gegevens nodig om de rol van MMR-status bij de behandelbeslissing te bepalen. Het identificeren van dMMR kan helpen bij het personaliseren van de behandeling van darmkanker, het vermijden van onnodige bijwerkingen en het verbeteren van de resultaten voor patiënten.
