Il mismatch repair difettoso del DNA (dMMR), o deficit di riparazione dei mismatch del DNA, è una condizione in cui il meccanismo di riparazione degli errori nel DNA è compromesso. Il sistema di riparazione dei mismatch (MMR) è responsabile dell’individuazione e della correzione degli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Quando questo sistema è difettoso (dMMR), piccoli errori nel DNA, chiamati microsatelliti, possono accumularsi e portare all’instabilità dei microsatelliti (MSI).
Il cancro del colon-retto (CCR) è uno dei tumori più comuni e il trattamento adiuvante con fluorouracile (FU) è stato ampiamente utilizzato per i pazienti con CCR in stadio III e in alcuni casi in stadio II. Tuttavia, non tutti i pazienti beneficiano di questa terapia adiuvante. Studi precedenti hanno dimostrato che i pazienti con CCR con MSI alto (MSI-H) o dMMR hanno una prognosi migliore e non traggono beneficio dalla terapia adiuvante basata su FU rispetto ai pazienti con tumori stabili ai microsatelliti o MMR proficient (pMMR).
Uno studio condotto su 457 pazienti con CCR in stadio II e III randomizzati a trattamento basato su FU o nessun trattamento dopo l’intervento chirurgico ha dimostrato che la terapia adiuvante migliorava significativamente la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti con tumori pMMR. Tuttavia, i pazienti con tumori dMMR non hanno mostrato un miglioramento della DFS con il trattamento con FU rispetto a quelli sottoposti alla sola chirurgia. In un set di dati aggregati di 1.027 pazienti, questi risultati sono stati confermati; nei pazienti con CCR in stadio II con tumori dMMR, il trattamento con FU era associato a una riduzione della sopravvivenza globale.
Il dMMR può essere determinato mediante test MSI o mediante immunoistochimica per rilevare la perdita di proteine dei geni correlati a MMR, più comunemente MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Il CCR con dMMR presenta caratteristiche distinte tra cui la predominanza nel colon prossimale, la scarsa differenziazione e/o l’istologia mucinosa, l’infiltrazione linfocitaria intra e peritumorale e il contenuto di DNA diploide.
La stratificazione dei pazienti in base allo stato di MMR può fornire un approccio più personalizzato alla terapia adiuvante del CCR. Questi dati supportano la valutazione dello stato di MMR per i pazienti in considerazione della terapia con FU da solo e la considerazione dello stato di MMR nel processo decisionale terapeutico. In particolare, per i pazienti con CCR in stadio II, il dMMR è un fattore prognostico favorevole e suggerisce che i pazienti potrebbero non aver bisogno di una terapia adiuvante con FU. Tuttavia, per i pazienti con CCR in stadio III, sono necessari ulteriori dati per definire il ruolo dello stato di MMR nel processo decisionale terapeutico. L’identificazione del dMMR può aiutare a personalizzare la terapia per il CCR, evitando inutili effetti collaterali e migliorando gli esiti per i pazienti.
