Defekter DNA-Mismatch-Repair (dMMR) ist ein Zustand, bei dem der Mechanismus zur Reparatur von Fehlern in der DNA beeinträchtigt ist. Das Mismatch-Repair-System (MMR) ist dafür zuständig, Fehler zu erkennen und zu korrigieren, die während der DNA-Replikation auftreten. Wenn dieses System defekt ist (dMMR), können sich kleine Fehler in der DNA, sogenannte Mikrosatelliten, anhäufen und zu Mikrosatelliteninstabilität (MSI) führen.
Darmkrebs (CRC) ist eine der häufigsten Krebsarten, und die adjuvante Behandlung mit Fluorouracil (FU) wird häufig bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium III und in einigen Fällen im Stadium II eingesetzt. Allerdings profitieren nicht alle Patienten von dieser adjuvanten Therapie. Frühere Studien haben gezeigt, dass Darmkrebspatienten mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder dMMR eine bessere Prognose haben und im Vergleich zu Patienten mit Mikrosatelliten-stabilen Tumoren oder einem intakten MMR-System (pMMR) nicht von einer FU-basierten adjuvanten Therapie profitieren.
Eine Studie mit 457 Patienten mit Darmkrebs im Stadium II und III wurde randomisiert einer FU-basierten Behandlung oder keiner Behandlung nach der Operation zugeteilt. Die Ergebnisse zeigten, dass die adjuvante Therapie das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei Patienten mit pMMR-Tumoren signifikant verbesserte. Bei Patienten mit dMMR-Tumoren gab es jedoch keine Verbesserung des DFS durch die FU-Behandlung im Vergleich zu denjenigen, die nur operiert wurden. In einem gepoolten Datensatz von 1.027 Patienten wurden diese Ergebnisse bestätigt; bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium II und dMMR-Tumoren war die FU-Behandlung mit einer Verringerung des Gesamtüberlebens verbunden.
dMMR kann durch MSI-Tests oder durch immunhistochemische Methoden zum Nachweis des Proteinverlusts von MMR-bezogenen Genen, am häufigsten MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, nachgewiesen werden. Darmkrebs mit dMMR weist charakteristische Merkmale auf, darunter eine Präferenz für den proximalen Kolon, eine schlechte Differenzierung und/oder schleimige Histologie, eine lymphozytäre Infiltration in und um den Tumor und einen diploiden DNA-Gehalt.
Die Stratifizierung von Patienten nach dem MMR-Status kann einen präziseren Ansatz für die adjuvante Therapie von Darmkrebs ermöglichen. Diese Daten unterstützen die Beurteilung des MMR-Status bei Patienten, bei denen eine FU-Monotherapie in Betracht gezogen wird, und die Berücksichtigung des MMR-Status bei der Therapieentscheidung. Insbesondere bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium II ist dMMR ein günstiger prognostischer Faktor und deutet darauf hin, dass die Patienten möglicherweise keine adjuvante FU-Behandlung benötigen. Bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium III sind jedoch weitere Daten erforderlich, um die Rolle des MMR-Status bei der Therapieentscheidung zu bestimmen. Die Bestimmung des dMMR-Status kann dazu beitragen, die Darmkrebstherapie zu personalisieren, unnötige Nebenwirkungen zu vermeiden und die Behandlungsergebnisse für die Patienten zu verbessern.
