خلل إصلاح عدم التطابق في الحمض النووي (dMMR) هي حالةٌ يفقد فيها الجسم القدرة على إصلاح الأخطاء التي تحدث في الحمض النووي أثناء عملية النسخ. يقوم نظام إصلاح عدم التطابق (MMR) عادةً بتصحيح هذه الأخطاء. ولكن عند وجود خلل في هذا النظام (dMMR)، تتراكم أخطاءٌ صغيرةٌ في الحمض النووي تُسمى التكرارات الميكروية، مما يؤدي إلى عدم استقرارها (MSI).
يُعد سرطان القولون والمستقيم من أكثر أنواع السرطان شيوعًا، ويُستخدم العلاج المساعد بالفلورويوراسيل (FU) على نطاقٍ واسعٍ لعلاج المرضى في المرحلة الثالثة وبعض حالات المرحلة الثانية. ومع ذلك، لا يستفيد جميع المرضى من هذا العلاج. أشارت الدراسات السابقة إلى أن مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين يعانون من عدم استقرار ميكروي عالي (MSI-H) أو dMMR لديهم توقعاتٌ أفضل للبقاء على قيد الحياة ولا يستفيدون من العلاج المساعد القائم على FU مقارنةً بالمرضى الذين لديهم أورام مستقرة ميكرويًا أو MMR فعال (pMMR).
أُجريت دراسةٌ على 457 مريضًا بسرطان القولون والمستقيم في المرحلتين الثانية والثالثة، تم تقسيمهم عشوائيًا لتلقي علاجٍ قائمٍ على FU أو عدم تلقي أي علاجٍ بعد الجراحة. أظهرت النتائج أن العلاج المساعد يُحسّن بشكلٍ ملحوظٍ من البقاء على قيد الحياة خاليًا من الأمراض (DFS) لدى المرضى الذين لديهم أورام pMMR. ومع ذلك، لم يُظهر المرضى الذين يعانون من أورام dMMR أي تحسنٍ في DFS عند علاجهم بـ FU مقارنةً بأولئك الذين خضعوا للجراحة فقط. في مجموعة بياناتٍ مجمعةٍ من 1027 مريضًا، تم الحفاظ على هذه النتائج؛ ففي مرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثانية الذين يعانون من أورام dMMR، ارتبط العلاج بـ FU بانخفاضٍ في معدل البقاء على قيد الحياة بشكلٍ عام.
يمكن تحديد dMMR عن طريق اختبار MSI أو عن طريق الكيمياء المناعية للكشف عن فقدان بروتين الجينات المرتبطة بـ MMR، وأكثرها شيوعًا MLH1 و MSH2 و MSH6 و PMS2. يتميز سرطان القولون والمستقيم المصاحب لـ dMMR بخصائصَ مُميزةٍ تشمل غلبةَ حدوثه في القولون القريب، وضعفَ التمايز و/أو الأنسجة المخاطية، وتسللَ الخلايا الليمفاوية داخل وحول الورم، ومحتوى DNA ثنائي الصبغيات.
يمكن أن يُوفر تصنيف المرضى حسب حالة MMR نهجًا أكثرَ ملاءمةً للعلاج المساعد لسرطان القولون والمستقيم. تدعم هذه البيانات تقييم حالة MMR للمرضى الذين يُنظر في علاجهم بـ FU وحده، ومراعاة حالة MMR في اتخاذ قرارات العلاج. على وجه الخصوص، بالنسبة لمرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثانية، يُعد dMMR عاملًا تنبؤيًا جيدًا ويشير إلى أن المرضى قد لا يحتاجون إلى علاجٍ مساعدٍ بـ FU. ومع ذلك، بالنسبة لمرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثالثة، هناك حاجةٌ إلى مزيدٍ من البيانات لتحديد دور حالة MMR في اتخاذ قرارات العلاج. يمكن أن يُساعد تحديد dMMR في تخصيص العلاج لسرطان القولون والمستقيم، وتجنب الآثار الجانبية غير الضرورية، وتحسين نتائج العلاج للمرضى.