Defective DNA mismatch repair (dMMR), hay còn gọi là lỗi sửa chữa khớp nối lệch DNA, là một tình trạng trong đó cơ chế sửa chữa các lỗi trong DNA bị suy giảm. Hệ thống sửa chữa khớp nối lệch (MMR) có nhiệm vụ phát hiện và sửa chữa các lỗi xảy ra trong quá trình sao chép DNA. Khi hệ thống này bị lỗi (dMMR), các lỗi nhỏ trong DNA, gọi là microsatellite, có thể tích tụ và dẫn đến sự bất ổn định microsatellite (MSI).
Ung thư đại trực tràng (CRC) là một trong những loại ung thư thường gặp nhất và việc điều trị bổ trợ bằng fluorouracil (FU) đã được sử dụng rộng rãi cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III và một số trường hợp giai đoạn II. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều được hưởng lợi từ liệu pháp bổ trợ này. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng bệnh nhân ung thư đại trực tràng có MSI mức độ cao (MSI-H) hoặc dMMR có tiên lượng sống tốt hơn và không được hưởng lợi từ liệu pháp bổ trợ dựa trên FU so với bệnh nhân có khối u ổn định microsatellite hoặc MMR hiệu quả (pMMR).
Một nghiên cứu được thực hiện trên 457 bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn II và III đã được phân ngẫu nhiên để điều trị dựa trên FU hoặc không điều trị sau phẫu thuật. Kết quả cho thấy liệu pháp bổ trợ cải thiện đáng kể sự sống còn không bệnh (DFS) ở bệnh nhân có khối u pMMR. Tuy nhiên, bệnh nhân có khối u dMMR không có sự cải thiện DFS khi điều trị bằng FU so với những người chỉ phẫu thuật. Trong một tập dữ liệu gộp của 1.027 bệnh nhân, những phát hiện này vẫn được duy trì; ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn II có khối u dMMR, điều trị bằng FU có liên quan đến việc giảm tổng thể sống còn.
dMMR có thể được xác định bằng xét nghiệm MSI hoặc bằng phương pháp miễn dịch hóa mô để phát hiện sự mất protein của các gen liên quan đến MMR, phổ biến nhất là MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2. Ung thư đại trực tràng với dMMR có các đặc điểm riêng biệt bao gồm ưu thế ở đại tràng gần, biệt hóa kém và/hoặc mô học nhầy, thâm nhiễm lympho bào trong và quanh khối u, và hàm lượng DNA lưỡng bội.
Phân tầng bệnh nhân theo trạng thái MMR có thể cung cấp một phương pháp tiếp cận phù hợp hơn cho liệu pháp bổ trợ ung thư đại trực tràng. Dữ liệu này hỗ trợ việc đánh giá trạng thái MMR cho bệnh nhân đang được xem xét liệu pháp FU đơn thuần và xem xét trạng thái MMR trong việc ra quyết định điều trị. Đặc biệt, đối với bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn II, dMMR là một yếu tố tiên lượng tốt và cho thấy bệnh nhân có thể không cần điều trị bổ trợ bằng FU. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III, cần có thêm dữ liệu để xác định vai trò của trạng thái MMR trong việc ra quyết định điều trị. Việc xác định dMMR có thể giúp cá nhân hóa liệu pháp điều trị ung thư đại trực tràng, tránh những tác dụng phụ không cần thiết và cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.
